권용석 교수 연구팀, 이중 촉매 시스템을 통한 신규 비대칭 축 선택적 합성법 및 천연물 전합성 개발

- 광촉매를 이용한 비대칭 축 화합물의 실용적 합성 전략 제시

- 신약 후보 물질 및 기능성 분자의 정밀 설계 및 합성 기대

▲(왼쪽부터) 약학과 권용석 교수, 문준수 박사과정생, 신은주 석사과정생

약학과 권용석 교수 연구팀이 광촉매 시스템과 비대칭 인산 촉매 시스템을 결합한 이중 촉매 시스템을 통해 회전장애 이성질체*의 선택적 합성법을 개발하고, 이를 활용해 천연물 Ancistrobrevoline A, B의 전합성에 성공하였다.

* 회전장애 이성질체: 단일결합 회전장애에 의해 축 비대칭성이 나타나는 화합물

신약 개발의 핵심은 특정한 입체 구조를 갖는 사람의 몸속 단백질, 효소, 수용체 등과 선택적으로 작용하는 화합물을 만드는 것이다. 이 가운데 비대칭 축을 가진 분자는 독특한 공간 구조를 지니고 있어 잠재적인 활용 가능성이 있음에도 불구하고, 이를 정밀하게 합성할 수 있는 방법이 제한적이어서 실제 연구나 의약학적 응용으로 이어지기 어려웠다.

▲ 광촉매와 비대칭 인산 촉매의 이중 촉매 시스템을 통한 신규 비대칭 축 합성 전략 및 이를 활용한 천연물 전합성 연구

이에 권용석 교수 연구팀은 광촉매 반응**을 통해 생성된 반응성 중간체를 비대칭 인산 촉매 환경에서 선택적으로 반응시키는 이중 촉매 전략을 고안하여, 축성과 중심 입체 구조를 동시에 정밀하게 조절할 수 있는 새로운 입체 제어 반응을 개발하였다.

** 광촉매 반응: 빛을 에너지원으로 사용하는 촉매 반응

기존의 회전장애 이성질체 선택적 합성법들은 높은 선택성을 달성하기 위해 특정한 작용기의 도입이 필요해, 실제 천연물과 같은 자연 유래 골격에는 적용하기 어려운 한계가 있었다. 권용석 교수 연구팀은 2-아릴레졸시놀과 같은 자연계 골격을 그대로 활용할 수 있는 기질을 활용하여 새로운 반응 경로를 개발하였고, 이를 바탕으로 전통적인 합성법으로는 접근이 불가능했던 항암활성 천연물인 Ancistrobrevoline A와 B***를 세계 최초로 전합성하였다.

*** Ancistrobrevoline A, B: 서아프리카 덩굴식물에서 분리된 항암활성 천연물

이번 성과는 단순한 반응 개발을 넘어 약학적으로 중요한 구조를 실제로 만들 수 있는 실용적인 방법을 제시했다는 데에 의의가 있다. 특히 신약 개발에서 중요한 입체 제어 기술을 차세대 광촉매 반응으로 구현해냈으며, 향후 기능성 약물 후보 물질 설계와 생체 활성 평가까지 이어질 수 있는 약학 응용 기반 기술로 발전할 가능성이 크다.

권용석 교수는 “이번 연구는 회전장애 이성질체 화합물의 효율적인 합성 경로를 확보함으로써, 지금까지 구조적인 어려움으로 인해 합성 및 생리활성을 평가하기 어려웠던 비대칭 축 화합물의 생체 내 작용 탐색에 중요한 단초를 제공했다.”며 “특히 약리 활성이 이미 알려져 있지만 접근이 어려웠던 천연물을 세계 최초로 전합성함으로써, 해당 구조를 바탕으로 신규 유도체 설계 및 생리활성 물질 발굴을 통해 신약 개발로의 확장이 기대된다.”고 밝혔다.

이 연구는 한국연구재단의 신진연구자지원사업, 기초연구실사업, 한우물파기 기초연구 및 포스코청암재단의 포스코사이언스펠로십의 지원을 받아 수행되었으며, 연구 결과는 화학 분야 최고 권위의 국제학술지인 Journal of the American Chemical Society (IF=14.5)에 2025년 4월 5일자로 게재되었다.

※ 논문명: Enantioselective Desymmetrization of Biaryls via Cooperative Photoredox/Brønsted Acid Catalysis and Its Application to the Total Synthesis of Ancistrobrevolines

※ 저자명: 문준수(제1저자), 신은주(공동저자), 권용석(교신저자)

※ 논문 링크: https://doi.org/10.1021/jacs.5c01480