성균나노과학기술원(SAINT) 임용택 교수 연구팀(제1저자 신홍식 박사과정생)이 최소한의 독성으로 종양미세환경의 면역억제환경을 면역활성환경으로 전환시킴으로써, 항암면역치료제의 효능을 향상시킬 수 있는 톨-유사 수용체 7/8 작용제(toll-like receptor agonist)를 개발하였다. 특히, 면역관용 (immune tolerance)과 전신독성 (systemic toxicity) 문제를 분자설계 및 약물전달체를 이용하여, 그 작용기전을 미시적 (molecular scale)/거시적 (macroscale) 수준에서 조율함으로써, 기존의 톨-유사 수용체 7/8 작용제의 한계를 뛰어넘었다. 또한, 이 연구팀에서는 클릭화학을 통해 대식세포 표면에 톨 유사 수용체7/8 아고니스트를 포함하는 리포솜을 부착시켜 (Liposome anchored macrophage, LAMΦ-m7/8a), 기존 대식세포치료제의 한계를 극복하였다.

해당 연구 결과는 국제 학술지 ‘Advanced Material’지 (IF : 32.086)와 ‘Small’지 (IF : 15.153)에 각각 2023년 10월 30일, 11월 15일에 온라인 게재 되었다.
톨-유사 수용체 7/8 작용제는 선천적 면역 활성뿐 만 아니라 종양미세환경의 면역억제환경을 조율할 수 있는 능력으로 주목받아 왔지만, 특유의 전신 독성과 면역관용 현상으로 실제 임상 적용에 큰 어려움을 겪고 있다.

임용택 교수 연구팀은 이런 한계점을 극복하기 위하여 약물작용기전의 미시적, 거시적 조율을 통하여 전신독성과 면역관용 현상을 모두 극복할 수 있는 신개념 아주번트 소재인 Nanoliposome(pro-TLR7/8a) (NL(pro-TLR7/8a))을 개발하였다.

NL(pro-TLR7/8a)는 미시적으로 톨-유사 수용체 7/8 작용제 분자의 작용점을 콜레스테롤 분자로 masking 하여 비 특이적으로 작용하는 독성문제를 최소화하면서도 특정 환경에서 masking 된 콜레스테롤이 서서히 떨어지면서 톨-유사 수용체 7/8 작용제의 활성도가 서서히 회복되어 과도한 면역반응에 의한 면역관용 반응을 극복할 수 있는 약물 전달체이다.

NL(pro-TLR7/8a)은 종양미세환경의 면역억제환경을 면역활성환경으로 전환시켜 면역활성 사이토카인 (인터루킨12, 인터페론 감마 등)의 지속적인 분비를 증진시키고, 전신 독성의 지표인 혈액 내의 면역 활성 사이토카인 (인터루킨6)의 분비를 최소화하였다.

NL(pro-TLR7/8a)은 여러 종양 모델 (피부암, 폐암, 유방암)에서 뛰어난 치료효과를 보였으며, 면역관문 억제제인 anti-PD-1 과 anti-CTLA-4와의 병용 치료에서 종양의 완전 관해를 보여주었다. 임상에 적용되고 있는 항암제인 독소루비신(Doxorubicin)과의 병용 요법에서도 뛰어난 치료효과를 보여주고 있어 높은 임상적용 가능성 또한 보여주었다.

논문명: Molecular Masking of Synthetic Immunomodulator Evokes Antitumor Immunity with Reduced Immune Tolerance and Systemic Toxicity by Temporal Recovery of Activity and Sustained Stimulation (Advanced Material (IF=32.086), Oct 30, 2023)

저자: 신홍식 (제1저자, 석박통합과정), 김소현 (공동 제1저자, 박사), 진승모 (공저자, 박사과정), 유연정 (공저자, 박사과정), 허장훈 (공저자, 석박통합과정), 임용택 (교신저자, 성균관대 교수)

논문명: Nanoengineered Macrophages Armed with TLR7/8 Agonist Enhance Remodeling of Immunosuppressive Tumor Microenvironment (Small (IF : 15.153), Nov 15, 2023)

저자: 유연정 (제1저자, 박사과정), 김수현 (공저자, 석사과정), 박세현 (공저자, 박사과정), 허장훈 (공저자, 석사과정), 임용택 (교신저자, 성균관대 교수)