의과대학 약리학교실 이연종 교수 연구팀(주저자: 김지훈 학생, 김효정 박사, 이연종 교수)은 파킨슨병의 병태기전을 규명하고 치료제 평가에 활용할 수 있는 도파민신경 특이적 ZNF746 (PARIS) 발현 조건부 Tet-off 형질전환 마우스 모델을 새롭게 개발하였다.

PARIS는 파킨슨병 열성 유전자인 Parkin의 기질 단백질(substrate) 중 하나로, 파킨슨병 환자의 뇌에 축적되어 도파민 신경세포 사멸에 직접적인 병인적 역할을 하는 전사 억제 인자로 알려져 있다.

특히 PARIS는 미토콘드리아 생합성 조절 인자 PGC-1α와 세포사멸 조절자 p53의 상위 조절 인자인 MDM4를 억제함으로써 신경세포의 대사 기능 저하와 사멸을 유도하는 것으로 보고되어 있다.

본 연구는 한양대학교 약학대학 주재열 교수 연구팀(공동 주저자: 주재열 교수, 양수민 학생)이 단일세포 유전체 분석(single-nuclear transcriptome analysis) 을 공동 수행하여, 세포 유형별 병리적 변화를 체계적으로 규명하였다.

현재 파킨슨병 연구의 가장 큰 난제 중 하나는, 질환의 핵심 병리인 도파민 신경세포의 점진적 퇴행과 사멸을 충실히 반영하는 동물 모델이 부족하다는 점이다.

이연종 교수 연구팀은 이러한 한계를 극복하기 위해 Tet-off 유전 스위치 시스템을 적용, 성체 마우스의 특정 도파민 신경세포에서만 PARIS를 선택적으로 발현시킬 수 있는 신규 파킨슨병 모델을 확립하였다.

그 결과, 약 2개월에 걸쳐 점진적으로 진행되는 운동 이상, 임상 수준의 도파민 신경세포 소실, 미토콘드리아 기능 저하 및 신경 염증 반응을 재현함으로써 기존 transgenic 모델의 한계를 성공적으로 극복하였다.

또한 본 모델을 활용한 전임상 약물 검증 연구를 통해, 도파민 대체 치료제인 L-DOPA가 운동 증상을 완화시키며, c-Abl 저해제 Nilotinib이 신경세포 손상과 염증 반응을 억제하여 질환 조절 효과를 나타냄을 입증하였다.

이러한 결과는 본 모델이 파킨슨병의 병리적 진행 과정을 재현할 뿐 아니라, 다양한 치료 후보물질의 효능과 안전성을 평가할 수 있는 강력한 전임상 플랫폼임을 보여준다.

한편, 본 연구에서는 파킨슨병의 핵심 병리를 점진적으로 발현하는 이 모델을 이용하여 중뇌 영역의 세포 유형별 전사체 및 단백질 수준 분석을 수행하였다.

그 결과, c-Abl–PARIS 신호 축의 비정상적 활성화가 PGC-1α 매개 미토콘드리아 생합성 억제, p53 의존적 세포사멸 경로 활성화, 그리고 **교세포 염증성 재형성(glial inflammatory remodeling)**을 유도하는 주요 병인 경로로 규명되었다.

이 연구는 PARIS 발현을 기반으로 한 새로운 파킨슨병 모델을 통해, 기존 transgenic 모델에서 한계로 지적되어온 임상적 병리 재현성 부족 문제를 극복하였으며, 향후 파킨슨병의 분자병리 규명과 신약 후보 물질의 전임상 평가를 위한 핵심 연구 플랫폼으로 활용될 수 있다는 점에서 중요한 의의를 갖는다.

※ 논문명: Preclinical studies and transcriptome analysis in a model of Parkinson’s disease with dopaminergic ZNF746 expression
※ 학술지: Molecular Neurodegeneration
※ 논문링크: https://doi.org/10.1186/s13024-025-00814-3
※ 연구포털(Pure): https://pure.skku.edu/en/persons/yunjong-lee/